Фактор Виллебранда. Биосинтез и структура

Биосинтез фактора Виллебранда

Фактор Виллебранда продуцируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Около 15% циркулирующего в крови фактора Виллебранда содержится в тромбоцитах, куда он пассивно попадает на этапе отшнуровывания тромбоцитов от мегакариоцитов. В тромбоцитах фактор Виллебранда хранится в альфа-гранулах. Тромбоцитарный фактор Виллебранда не обменивается с плазменным фактором in vitro и in vivo и не оказывает существенного влияния на концентрацию фактора Виллебранда в плазме крови, поскольку фактор Виллебранда, экскретированный тромбоцитами в ходе активации, преимущественно сохраняется на поверхности мембраны самих тромбоцитов.

Смотри также: Фактор Виллебранда. Функции

Большинство исследователей сходится во мнении, что основная часть находящегося в крови фактора Виллебранда имеет эндотелиальное происхождение. Фактор Виллебранда секретируется эндотелиальными клетками как в кровоток (поддерживая концентрацию в плазме), так и в сторону субэндотелия, где он включается в состав экстрацеллюлярного матрикса. Поскольку эндотелиальные клетки синтезируют фактор Виллебранда с избытком, большая его часть хранится внутри самих эндотелиальных клеток — в специальных органеллах, называемых тельцами Вейбла-Палада. Это так называемый пул хранения, откуда фактор Виллебранда секретируется после стимуляции эндотелиальных клеток.

Фактор Виллебранда имеет два пути секреции: непосредственная секреция после синтеза и полимеризации, которая создает определенный уровень фактора Виллебранда в крови, и регуляторная секреция из пулов хранения в ответ на различную стимуляцию.

Фоновая активность фактора Виллебранда в крови у каждого человека может меняться в значительных пределах.

Регуляторная секреция фактора Виллебранда из тромбоцитарных гранул возникает при активации тромбоцитов под воздействием различных физиологических и нефизиологических индукторов (АДФ, адреналин, коллаген, вазопрессин, тромбин, серотонин, простагландин E1, тромбоксан A2 и др.), и в том числе плазменного фактора Виллебранда. Тромбоцитарный фактор Виллебранда имеет тенденцию оставаться связанным с поверхностью тромбоцитов после освобождения его из а-гранул.

В наибольшем количестве и с большей скоростью фактор Виллебранда секретируется из клеток эндотелия, чем из тромбоцитов. При этом различают два типа секреции фактора: поддерживающую и быструю. Быстрая секреция осуществляется освобождением фактора из телец Вейбла-Палада. Триггерами такой секреции являются факторы гемостаза (тромбин, фибрин, плазмин, АДФ) и воспаления (гистамин, компоненты комплемента: C5a и C5b-9, лейкотриены, супероксид-анионы, эндотоксин, интерлейкин-1 и ФНО). Кроме того, быстрое, кратковременное увеличение фактора Виллебранда вызывается введением адреналина, вазопрессина, десмопрессина, физической нагрузкой, гипогликемией и венозной окклюзией.

Медленное и длительно наблюдаемое увеличение имеет место при острых коронарных синдромах, циррозе печени, в послеоперационном периоде, онкологических заболеваниях, беременности, диабете, гемолитической анемии.

Структура фактора Виллебранда

Синтез фактора Виллебранда комплексный и многоступенчатый. Знания о его синтезе основаны главным образом на исследованиях фактора Виллебранда в культуре эндотелиальных клеток. Установлено, что ген, контролирующий синтез фактора Виллебранда, расположен на коротком плече 12-й хромосомы. Соответствующая информационная РНК состоит из 85 — 90 тысяч нуклеотидов и кодирует полипептидную цепь из 2813 аминокислотных остатков, которая представляет собой белок-предшественник фактора Виллебранда, пре-про-ФВ, подвергающийся в эндоплазматическом ретикулуме первоначальной гликолизации и димеризации. Затем отщепляется сигнальный пептид из 22 аминокислотных остатков, с образованием про-ФВ. Последующая гликолизация, сульфатация и мультимеризация фактора Виллебранда происходят в аппарате Гольджи. Прополипептид, состоящий из 741 аминокислотного остатка, также известный как антиген II ФВ (ФВ:AгII), отщепляется от полипептидной цепи, способствуя мультимеризации с образованием зрелой молекулы, которая содержит 2050 аминокислотных остатка. Обе формы (ФВ и отщепленный прополипептид — ФВ:АгII) хранятся в секреторных гранулах. После стимуляции и эндотелиальные клетки, и тромбоциты выделяют ФВ и ФВ:АгII. Функция ФВ:АгII неизвестна.

Особая роль фактора Виллебранда в гемостазе определяется его структурой, представляющей собой серию различных по размеру (от 500 тыс. до 20 млн Да) мультимеров, состоящих из многократно повторяющихся субъединиц (размером около 225 кДа), в которых имеются домены связывания с гликопротеиновыми рецепторами тромбоцитов, коллагеном, гепарином, VIII фактором свертывания крови. Так, домен для связывания с фактором VIII расположен на N-конце зрелого фактора Виллебранда в области аминокислотного остатка 272; места связывания с гликопротеином Ib, гепарином и коллагеном — на аминокислотах 449 — 728; и дополнительный домен связывания с коллагеном — на аминокислотах 911 — 1114. Домен связывания с гликопротеином IIb/IIIa в факторе Виллебранда локализован на аминокислотном участке 1744 — 1747.

Существует фактор Виллебранда с разным молекулярным весом: разделяют легкие, средние, тяжелые и сверхтяжелые мультимеры. Самым большим тромбогенным потенциалом обладают молекулы фактора Виллебранда с наибольшей молекулярной массой. При исследовании фактора Виллебранда, содержащегося в пулах хранения, было выявлено, что его молекулярная масса, а следовательно и тромбогенный потенциал существенно выше, чем у фактора Виллебранда, содержащегося в плазме, и наиболее высоки в а-гранулах тромбоцитов (так называемый сверхвысокомолекулярный фактор Виллебранда).

Литература:

• Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний — Учебное пособие под ред. Петрищева Н. Н., Папаян Л. П. - Санкт-Петербург, 1999 г.
• Шушляпин О. И., Кононенко Л. Г., Маник И. М. - Фактор Виллебранда и его роль в дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца: диагностика, критерии прогноза и перспективные подходы к терапии
• Цимбалова Т. Е., Баринов В. Г., Кудряшова О. Ю., Затейщиков Д. А. - Система гемостаза и артериальная гипертония
• Лутай М. И., Голикова И. П., Деяк С. И., Слободской В. А., Немчина Е. А. - Взаимосвязь фактора Виллебранда с сосудодвигательной функцией эндотелия у больных с разной степенью выраженности атеросклероза венечных артерий
• Панченко Е. П. - Механизмы развития острого коронарного синдрома — РМЖ том 8, № 8 год 2000
• Черний В. И., Нестеренко А. Н. - Нарушения иммунитета при критических состояниях. Особенности диагностики. — журнал «Внутренняя медицина», № 3, 2007 г.
• Долгов В.В., Свирин П. В. - Лабораторная диагностика нарушений гемостаза — Тверь, «Триада», 2005 г.